遗传性耳聋概述

• 致病原因
  • 遗传因素致聋占比达50％ - 60％
  • 线粒体变异致药物性耳聋易感
• 遗传模式分类
  • 常染色体显性（约15％）
  • 常染色体隐性（约80％）
  • 性染色体（约3％）
  • 线粒体遗传（约1％）
• 人群携带率
  • 常染色体隐性致病变异携带率达15％以上
  • 药物性耳聋易感线粒体变异携带者2.3‰
• 三级预防
  • 一级（孕前）：PGT - M预防出生缺陷
  • 二级（产前）：产前诊断预防出生缺陷
  • 三级（出生后）：联合筛查与基因诊断早干预
• 听力损失分级：WHO（1997）标准
• 相关基因及表型
  • 常染色体隐性遗传耳聋基因
  • X染色体遗传非综合征型耳聋基因
• 发病率：世界范围内先天性耳聋发病率为2‰ - 3‰
• 预防目标人群：耳聋患者、生育过聋儿的听力正常夫妻、有生育聋儿风险的听力正常夫妻

与严重表型相关的耳聋基因及对应表型

• 常染色体隐性遗传耳聋基因
  • ADCY1：学语前，极重度全频听力损失
  • BDP1：学语后，进展性中 - 重度，中高频为主
  • BSND：学语前，全频重度听力损失
  • 其他多种基因及对应表现
• X染色体遗传非综合征型耳聋基因
  • PRPS1：发病年龄不定，男女表现有别
  • POU3F4：先天性（男）/学语后（女），有内耳畸形表现
  • 其他多种基因及对应表现

孕前/产前耳聋预防的重点目标人群

• 目标人群
  • 所有计划妊娠夫妇和孕早期夫妇
  • 高风险家庭
    • 一方为常染色体显性患者
    • 一方为常隐患者且配偶是携带者
    • 女方为X染色体患者
    • 男方为X染色体显性患者
    • 女方为X染色体隐性携带者
    • 生育过新发变异致聋患儿家庭
    • 双方正常且同为常隐同一基因携带者
• 理论目标人群：计划妊娠夫妇和孕早期夫妇
• 重点目标人群：高风险家庭
  • 夫妻一方为常染色体显性遗传性耳聋患者
  • 夫妻一方为常染色体隐性遗传性耳聋患者，配偶是相同基因致病变异携带者
  • 女方为X染色体遗传性耳聋患者
  • 男方为X染色体显性遗传性耳聋患者
  • 女方为X染色体隐性遗传基因致病变异携带者
  • 生育过新发基因变异致聋患儿的家庭
  • 夫妻双方听力正常，同为常染色体隐性遗传同一耳聋基因致病变异携带者
• 推荐意见
  • 有家族史或患病夫妻孕前/早期基因诊断评估风险（I，A）
  • 有意愿夫妻孕前/早期筛查常见基因（IIa，A）
  • 携带者筛查重点为重度 - 极重度致病基因变异（I，A）
  • GJB2 c.109G＞A变异以出生后早筛为主，坚持预防加强咨询（I，C）
  • 基因不明确家庭不能PGT - M/产前诊断预防（I，A）
  • 有成熟治疗方法的耳聋出生后手术，不建议产前预防（I，B）
  • 有耳聋家族史夫妻建议孕前/孕早期基因诊断
  • 有意愿夫妻可孕前/孕早期筛查常见基因
  • 携带者筛查应重点关注致重度 - 极重度耳聋基因变异
  • 针对GJB2 c.109G＞A变异，以新生儿早筛早诊早康复为主
  • 基因诊断或定位不明确家庭，不能用PGT - M/产前诊断预防
  • 有成熟治疗方法的遗传性耳聋，建议出生后手术治疗
  • 两类100％遗传风险夫妇无需产前预防干预

遗传性耳聋孕前/产前预防的策略和技术手段

• 预防策略
  • 耳聋人群基因诊断
  • 高风险家庭胚胎植入前检测/产前诊断
  • 育龄人群广泛性携带者筛查
• 教育指导措施
  • 耳聋夫妇生育指导
  • 适龄婚恋青年科普宣传
  • 环境因素致聋易感者用药与生活指导
• 技术手段
  • PGT - M
    • 定义与目的
    • 检测流程
    • 常用WGA技术
    • 变异检测与连锁分析
  • 产前诊断
    • 定义与适用情况
    • 取样方法及时间
    • 检测方法
      • Sanger测序
      • MLPA技术
      • 实时荧光定量PCR
• 预防策略
  • 耳聋人群基因诊断
  • 高风险家庭胚胎植入前检测/产前诊断
  • 育龄人群广泛性携带者筛查
  • 教育指导措施
• 技术手段
  • PGT - M：对着床前胚胎检测，阻断疾病传递
  • 产前诊断：检测胎儿目标耳聋基因变异
• 推荐意见：实施前评估目标致病性变异检测方法有效性，告知侵入性产前诊断风险和局限性

遗传性耳聋预防时期及技术的选择

• 重度 - 极重度耳聋家庭
  • PGT - M或产前诊断
• 表型不严重或有成熟治疗方法家庭
  • 权衡利弊后可选PGT - M
    • 迟发性耳聋
    • 传导性耳聋综合征
    • 轻 - 中度耳聋
• 既往生育聋儿为新发变异家庭
  • 产前诊断
• X染色体遗传基因致病变异携带者家庭
  • 产前诊断
• 无创产前检测（NIPT）
  • 适用情况
  • 局限性与验证
• 重度 - 极重度耳聋家庭：可选择PGT - M或产前诊断
• 耳聋表型不严重家庭
  • 迟发性耳聋
  • 传导性耳聋综合征
  • 轻 - 中度耳聋：可权衡后选择PGT - M
• 既往生育聋儿为新发变异家庭：建议产前诊断
• X染色体遗传基因致病变异携带者家庭：建议产前诊断
• 无创产前检测：可作为有禁忌孕妇选择
• 推荐意见
  • 重度 - 极重度耳聋高风险家庭可选择PGT - M或产前诊断
  • 表型不严重家庭选PGT - M更符合伦理
  • 无禁忌首选侵入性产前诊断，有禁忌选无创需告知局限性
• 推荐意见
  • 具有100％遗传风险夫妇干预情况
    • 线粒体基因变异携带者后代注意事项
    • 常染色体隐性遗传家庭生育选择
  • 孕前/产前预防检测方法评估
  • 预防时期及技术选择
    • 重度 - 极重度耳聋家庭
    • 表型不严重家庭
  • 孕期预防技术选择
    • 首选侵入性方式
    • 禁忌证孕妇无创检测选择

遗传性耳聋预防的临床流程

• 依托机构与人员要求
  • 省级以上批准机构
  • 具备专业资质人员
• 耳聋预防实施前遗传咨询要点和知情同意
  • 遗传咨询重点
    • 个体化诊断策略告知
    • 意义不明确结果告知
    • 检测范围说明
    • 结果对家庭影响解释
    • 疾病可治疗康复性告知
  • 特殊情况说明
    • 先天性与遗传性耳聋区别
    • 多基因致聋遗传概率
    • 女方孕前/产前筛查阳性情况
    • 全外显子组意外发现咨询
    • 供精受孕遗传咨询
  • 推荐意见
    • 配偶基因检测要求
    • 特殊家庭产前诊断
    • 明确告知可治疗康复性
    • 提供多种预防方案
    • 孕前充分咨询与知情同意
• PGT - M/产前诊断前的目标致病变异的验证
  • 目标变异评级要求
  • PGT - M验证步骤
  • 产前诊断验证方法
  • 推荐意见
    • 外单位检测报告确认
    • VUS变异评估与处理
• 临床资料与检测标本的采集
  • PGT - M活检选择与操作参考
  • 产前诊断标本采集与质量控制
• 依托专业机构和人员，多科室协作
• 耳聋预防实施前遗传咨询要点和知情同意
  • 制定个体化诊断策略，告知检测相关信息
  • 告知可能出现意义不明确结果
  • 明确检测范围
  • 解释结果对家庭其他成员影响
  • 告知耳聋可康复情况，尊重家庭意愿
• 需要注意的情况
  • 先天性与遗传性耳聋概念区别
  • 多基因致聋的遗传概率和咨询
  • 女方孕前/产前耳聋基因热点变异筛查阳性的不同情况
  • 全外显子组检测意外发现的遗传咨询
  • 夫妻双方相同隐性遗传基因变异致病家庭供精建议

携带者配偶基因检测

• 携带者配偶基因检测应至少为相关基因编码区和剪切区测序
• 对于致病拷贝数变异携带率较高的基因，配偶基因检测应包括该基因拷贝数变异检测

PGT - M／产前诊断前目标致病变异验证

• 检测目标变异应为“致病性的”或“可能致病性的”变异，“意义不明确的”变异原则上不进行PGT - M／产前诊断
• PGT - M：采集夫妻及家系成员外周血验证位点，选择SNP位点进行连锁分析建立单倍体型，特殊情况采取相应措施，必要时进行单细胞水平可行性验证
• 产前诊断：采集夫妻静脉血验证变异位点，对致聋基因拷贝数变异采用多种方法验证，患儿新发变异致病家系需先证者样本确定基因变异
• 外单位基因检测报告变异需再次确认致病性和遗传模式，在家系中验证，高危家庭基因检测和产前诊断结果出自同一实验室
• VUS变异原则上不进行PGT - M／产前诊断，可经多学科会诊重新评估，致病风险大且充分告知风险时可考虑实施

临床资料与检测标本采集

• PGT - M活检选择囊胚滋养层细胞，操作参考相关共识和指南
• 产前诊断标本采集遵照常规，保证检测结果准确性，一式两份，排除母源污染，间接诊断报告可能风险

产前诊断

• 特殊家庭依据致病基因特点，充分知情同意后可进行产前诊断
• 选择PGT - M／产前诊断的家庭应签署知情同意书，明确检测局限性，接受致病基因变异验证，选择样本储存方式，可选择是否被告知偶然发现和（或）意义不确定的结果

PGT - M／产前诊断检测报告内容

• PGT - M：夫妇信息、检测指征、胚胎情况、检测方法结果等
• 产前诊断：检测编号、夫妇及先证者信息、取材标本、检测方法结果等
• PGT - M检测报告包含夫妇信息、检测指征、胚胎信息、检测方法及结果等
• 产前诊断报告包含检测编号、夫妇及先证者信息、取材及检测情况、结果及建议等

检测后遗传咨询

• PGT - M移植：告知胚胎检测结果，提供移植建议及成功率，强调孕中期产前诊断验证
• 产前诊断后：解释结果影响、复发风险及预防治疗措施，记录胎儿临床数据，确诊综合征型耳聋需多学科会诊
• PGT - M移植遗传咨询：告知胚胎检测结果，指导移植胚胎选择，告知移植成功率，孕中期需羊水穿刺验证
• 产前诊断后遗传咨询：告知胎儿基因诊断结果，解释对新生儿及家庭的影响、复发风险及预防治疗措施，记录胎儿临床数据，综合征型耳聋需多学科会诊
• 胚胎或胎儿基因型正常时，告知无法保证胎儿听力100％正常，关注新生儿听力筛查结果

追踪随访

• PGT - M：受孕后进行产前诊断验证、妊娠结局及新生儿状态随访
• 产前诊断：随访妊娠结局及新生儿听力，不同情况处理不同
• PGT - M：成功受孕后进行产前诊断验证、妊娠结局和新生儿状态随访
• 产前诊断：随访妊娠结局和新生儿听力情况，阳性新生儿转诊评估和诊断验证，阴性新生儿按正常流程筛查和随访

总结与展望

• 基因诊断：明确病因及生育风险
• 携带者筛查：发现高风险人群
• PGT - M／产前诊断：高风险家庭孕前／产前预防
• 用药指导：预防药物性耳聋
• NIPT技术：发展有望使产前预防无创化，潜力大但需数据积累和技术突破

预防前遗传咨询

• 告知患者耳聋可治疗和可康复性，可接受耳聋后代出生的高风险家庭可不实施预防，子代出生后尽早诊断和康复
• 仍选择预防的高风险家庭，咨询医师分析基因变异致聋表型严重程度，结合夫妻健康及经济情况提供多种预防方案
• 孕前预防实施前需充分遗传咨询和知情同意，告知辅助生殖受孕比例及风险，无法避免其他因素导致的听力异常或疾病